《2020年全球癌症统计报告》显示，原发性肝癌是全球第6位常见癌症和第3位癌症相关死因，2020年中国原发性肝癌的新发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%，5年生存率仅为12.1%，疾病负担沉重，严重威胁人类生命健康。
当地时间7月24日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合小分子靶向药物阿帕替尼（“双艾”组合）治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）全文在线发表于全球顶尖综合性医学期刊THE LANCET（《柳叶刀》杂志，影响因子168.9）。这是《柳叶刀》创刊200年以来，肿瘤学领域由中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎其主刊，立刻在国际、国内产生了广泛、巨大的学术影响。
在此背景下，中国医学论坛报特别邀请到CARES-310研究全球首席科学家(Global Leading PI) 南京天印山医院秦叔逵院长，就CARES-310研究成果以及其见刊《柳叶刀》的意义等话题进行了专项访谈。
秦叔逵 教授
南京天印山医院院长、主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
秦叔逵教授：众所周知，《柳叶刀》杂志是全球排名第一的顶尖医学原著期刊，其2023年更新的影响因子高达168.9分，学术影响力之大不言而喻。在投稿的接收、审查和发表方面，《柳叶刀》有着一系列的高标准，成为业界的标杆；因此，能够发表于《柳叶刀》的论文通常都是对科学和人类健康事业具有重要贡献的文章，有着极大的科学意义和参考价值。
CARES-310研究是由中国学者牵头组织的关键性、注册的国际多中心研究，旨在规范地评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）一线治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性。该研究结果证实，“双艾”方案相较于阳性对照药索拉非尼具有更为出色的疗效，为晚期肝癌患者带来了全新的曙光。该研究论文能被《柳叶刀》接收并发表，历史意义重大。据悉，这是《柳叶刀》创刊200年来，首个由中国学者主导的肿瘤领域国际III期临床研究问鼎其主刊。由于《柳叶刀》主刊的审稿和用稿标准更为严格，既往的一些研究论文都只能发表于其子刊上，而此次CARES-310研究成功能够在主刊上发表，说明该研究成果及其论文的水准达到了国际领先水平，获得国际权威学术机构和领域同行的高度认可。
“双艾”方案已为中国临床肿瘤学会（CSCO）《肝癌诊断治疗指南》所收录和推荐，并且于2023年初在我国获得国家药监局（NMPA）的正式批准，具有一线治疗晚期肝癌的适应症，已成为晚期肝癌靶免联合治疗的优选方案。CARES-310研究是参加研究的众多临床专家学者精诚合作和集体智慧的结晶，本次其主论文登顶《柳叶刀》对于全球和我国的研究者而言都是莫大的鼓励和鞭策，标志着我国研究者在临床试验的设计、组织领导、执行实施、质量控制、数据分析和总结写作等整体水平均有大幅提高，也是对我国民族药企自主创新研发能力的肯定，为未来其他中国学者和药企创新药开展临床肿瘤学研究提供了有益的借鉴和成功的经验。此外，CARES-310研究也充分体现了我们与国际研究者的紧密合作，将对全球肝癌的治疗策略带来重大的有利影响。
秦叔逵教授：原发性肝癌是临床上高发常见的恶性肿瘤，患者常有基础肝病，发病隐匿，早期症状不典型，却进展迅速，多数患者确诊时已达中晚期，失去了根治性治疗（包括手术、局部消融等）的机会；即使部分早期患者采用了根治措施，存在复发转移问题，十分棘手。据统计，全球肝癌年发病率位居第6和病死人数位于第3，在我国肝癌诊治现状更是严峻，2020年发病数和死亡数分别为41万和39.1万。我国人口仅占到全球的19%，但是肝癌年发病人数和病死人数却接近全球的半数，肝癌给全球尤其是我国人民的健康带来了巨大威胁，也是沉重的社会负担。多年来，医学界对肝癌的治疗关注尤甚，但是进展缓慢，存在巨大的未满足的临床需求。
2007年索拉非尼的问世，开启了肝癌分子靶向治疗时代，可是索拉非尼单药一线治疗的客观有效率仅仅有2%-3%，中位生存期的延长只有2个多月；直到2017年，仑伐替尼相较于索拉非尼的生存获益达到了非劣效，其他指标有所改善；而多纳非尼达到了生存优效，中位生存期可达12个多月，但是单药获益仍然有限，整体而言肝癌患者的生存期及生活质量仍待提升。
2017年后，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）可用于肝癌，遗憾的是只有小部分患者能够获益于免疫单药治疗，并未能撼动靶向药物作为肝癌一线治疗标准药物的地位。
实际上，肝癌与其他肿瘤一样强调综合治疗，不同治疗的手段和药物的有机结合，如靶免联合，免化联合以及双免联合是肝癌治疗研究的重要探索方向。阿替利珠单抗联合大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗（“A+T”方案），率先开启了肝癌靶免联合的成功大门，遗憾的是，此后LEAP-002等多项免疫联合小分子靶向药物的临床研究未能成功，又为肝癌靶免联合治疗可行性蒙上了一片阴影。
在此背景下，CARES-310研究基于科学、严谨、规范的试验设计，注重生物统计学原则，精心打造研究的各个环节，实行严格的质量控制；其中，充分结合我国专家对于肝癌患者实施全程管理的经验，积极控制其基础肝病，及时处理相关的不良事件，以提升“双艾”方案的有效性、安全性与耐受性，最终取得了预期的阳性结果，成为在全球范围内肝癌治疗领域第一项获得成功的免疫检查点抑制剂联合小分子靶向药物药物临床研究。
值得强调的是，CARES-310的成功是全面的成功，其无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）均获得了预期的结果，这是非常难能可贵的。正是基于上述突破性成果及其可靠的数据，CARES-310研究才能够被《柳叶刀》所接收，成为肝癌靶免治疗中取得成功的案例，不仅可以作为其他同类研究的宝贵借鉴，同时具有极其重要的实用价值。
秦叔逵教授：CARES-310研究是一项中美双报的关键性III期研究，获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准和指导，其研究结果和数据的首次披露是在2022年ESMO大会上，此后在其他一些国内外重要会议上不断有更新补充，具有诸多亮点。
首先，从试验设计与实施角度看，CARES-310研究充分贴近全球肝癌诊断和治疗实践，入组的晚期患者中巴塞罗那分期C期（BCLC-C）比例高达86%，其中，74%患者有肉眼可见的大血管浸润和/或肝外转移，甲胎蛋白（AFP）＞400ng/ml患者比例为35%，这与肝癌患者多数分期较晚、失去手术机会的现状十分吻合。此外，入组患者体力状况评分（ECOG/PS）1分比例达56%，具有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景者76%，高于既往其他同类研究，相比之下，患者的基线特征更复杂，病情更晚，非常难治。
其次，在实施研究过程中遇到了重重困难。特别是受到新冠疫情的严重影响，面对如此，全球各国的研究者们与申办方以及CRO公司等精诚合作，全力以赴，攻坚克难，最终以高标准、高质量顺利完成了试验。
第三，CARE-310研究最大的亮点应当是其出色的研究结果和数据：“双艾”联合组的中位PFS达到5.6个月，而索拉非尼单药组仅有3.7个月，风险比（HR）=0.52，达到预设要求。“双艾”组的中位OS为22.1个月，索拉非尼组只有15.2个月，降低死亡风险达38%，显著获益。同时，“双艾”联合组的客观缓解率（ORR）为25%，而索拉非尼组仅6%，疾病控制率（DCR）也分别为78%比54%，均有明显的改善。此外，我们还进行了重要的亚组分析，地域、疾病分期及人种基础状况等重要因素都不能影响“双艾”所带来的获益效果，而是更加确证了“双艾”治疗在多种临床情况下具有一致的价值。特别是在索拉非尼组进展后有更多的患者接受了二、三线治疗，而“双艾”联合组依旧取得优效性结果，这是非常不容易的。“双艾”方案治疗中并未发生新的不良事件信号，安全耐受，易于管理，同样难能可贵。
总之，通过CARES-310研究，“双艾”方案一线治疗肝癌的安全性、有效性和耐受性都获得了充分的证明，达到了期望的主要和次要终点指标，可以说取得了全面成功。
秦叔逵教授：在我国肝癌领域，吴孟超、孙燕和汤钊猷等老一辈专家学者积累了丰富的经验，为我们后辈指明了探索方向。樊嘉、董家鸿、沈锋和周俭教授等获得了诸多的成就，成为大家的榜样。目前，随着多种新药的研发上市以及多学科协作模式（MDT）渐趋成熟，我国肝癌诊治水平正在显著地提升，而肝癌“癌症之王”的称号似乎也该让给其他瘤种了。
回顾近年中国的肝癌临床研究之路，2000-2010年，大致属于“跟跑”阶段，我们跟在国际学者后面跑龙套，随大流；到了2011年左右，开始变成了“并肩跑”，同步前进；到如今，我们已经身处第一梯队，处于“领跑”前列，齐心协力，在国际舞台不断发出中国之声，展现中国力量，并且走向全球，十分令人鼓舞。如此瞩目成就的取得离不开党和国家有关部门的正确领导和大力支持。比如，国家卫健委专门成立了肝癌专家组，牵头制定了《原发性肝癌诊疗指南》，在全国推广应用；国家药监局及其药审中心对于肝癌治疗药物的研发和临床研究，积极鼓励和多方指导，这也归功于一大批专家学者和医师的共同努力，不懈奋斗。
未来，我们一方面要加强肝癌规范化诊断和治疗，向基层适当倾斜医疗和教育资源，推广核心技术和新知识，提升基层医生的临床水平，实现肝癌诊疗的同质化。另一方面，目前肝癌精准诊疗的理念和水平相较于肺癌和乳腺癌等还有差距，迄今仍未明确肝癌的驱动基因，没有公认的分子分型，这就需要临床医师与基础研究、转化研究的专家学者紧密联系，互相支持，寻求突破。此外，对于肝癌的全程管理也不容忽视，我们要依据国情，结合患者具体情况，为患者量身制定个体化诊疗策略和用药方案。
近年来，以恒瑞医药为代表的民族药企不断发展壮大，由仿制药物到仿创结合，再到如今的以创新为主。防癌抗癌，需要全社会的共同努力。伟大的科学家巴斯德曾经说过：“科学无国界，但科学家有祖国”。我们中国学者希望加强与民族药企合作，积极推动创新药物的研发，学习而非生搬硬套国外的经验，携手开展高质量的临床研究，全力提升肝癌的诊治水平，提高治愈率，实现患者的长期生存，努力实现“健康中国”的宏伟愿景！