原发性肝癌治疗药物的研发及治疗策略的优化，对于提高中晚期肝癌患者的生存状态和预后至关重要。替雷利珠单抗是经Fc段结构改造的创新型PD-1单抗，在治疗肝癌研究中再次展现出优异的抗瘤活性。2024年1月2日，基于一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、全球多中心Ⅲ期注册研究RATIONALE- 301，替雷利珠单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。目前，替雷利珠单抗已经成为获批晚期肝癌系统治疗一、二线治疗适应证的PD-1单抗，为更多的肝癌患者带来了新的重要的治疗选择。【肿瘤资讯】特邀RATIONALE-301研究的全球主要研究者(Global Leading PI)、中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授，深度解析替雷利珠单抗获批肝癌一线治疗适应证的临床价值，并且畅谈中国创新药物的全球研发之路。

秦叔逵

中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师

南京中医药大学和南京医科大学特聘教授、博士生导师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作

中央保健委员会会诊专家

亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事

国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员

“中国特色”的肝癌需走自己的诊疗之路，探索新型治疗策略致力改善肝癌预后

秦叔逵教授：原发性肝癌是全球常见高发恶性肿瘤，发病率位居全球常见肿瘤的第6位，并且在与癌症相关死因中占据第3位。在2020年，我国原发性肝癌新发病例数占到全球的45.3%，死亡病例占到全球的47.1%。换言之，我国不到全球人口的20%，却在全球肝癌发病人数和病死人数中占比接近一半。因此，原发性肝癌是全人类的严重威胁，更加威胁着我国人民的生命健康。特别是肝癌往往具有基础肝病，起病隐匿，早期症状不典型，后面进展迅速，多数患者在发现时已达中晚期，治疗颇为棘手。尽管近年来肝癌的治疗取得了长足的进展，但是相较于肺癌和乳腺癌等常见肿瘤，其预后仍然是非常恶劣。目前，我国肝癌的5年生存率仅为12.1%，而乳腺癌的5年生存率却可达90%以上，这也是过去肝癌被称为“癌中之王”的重要原因。

需要重视的是，我国肝癌具有许多显著的特点，不论是在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现及其分期，还是在治疗策略和方法、生存预后等方面，均与欧美国家存在着明显的不同，即具有高度异质性。比如，就病因学而言，我国肝癌的主要病因为乙型肝炎病毒感染，而在欧美国家则多为丙型肝炎感染和非酒精性肝病。此外，我国肝癌发病还与饮水污染（蓝绿藻类毒素）、酗酒以及黄曲霉素污染等因素相关。因此，我国肝癌的诊疗不能生搬硬套欧美那一套。我们需要积极学习欧美的先进经验，但是必须结合我国的国情，根据我国患者的疾病特点以及经济卫生发展情况，开展相关研究，去制定我国肝癌诊疗实践指南，即必须走出一条适合中国国情和患者的道路，才能促使我国肝癌诊疗水平的明显提升。在肝癌诊疗中极具挑战的是，多数肝癌患者存在基础肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能异常及相关并发症。由于肝癌早期症状不典型，所以在日常生活中我们需要对高危人群进行监测与筛查，例如具有乙肝背景的人群、40岁以上男性患者、45岁以上女性患者等，建议其定期体检，行B超、甲胎蛋白（AFP）等检查，以期早期发现、早期诊断并早期治疗，这对提高肝癌整体5年生存率至关重要。在我国，大多肝癌患者在初诊时已处于中晚期，失去了根治性手术治疗的机会。为此，除了加强早筛、早诊和早治的力度，还需要大力提高基层医疗机构，特别是县市级医院的诊疗水平。现今，促进医疗水平同质化工作在华东地区开展得较好，而边远地区则相对较差。应该探索通过新辅助治疗或转化治疗，将初始不可切除的肝癌转化为可手术切除的，以期提高R0切除率，促进远期疗效的提升。对于中晚期肝癌，尤其是晚期患者，已经失去了手术治疗及局部治疗机会，可以通过不断探索新的治疗策略、研发新的治疗药物，推进规范化和个体化治疗，助力改善此类患者预后。虽然肝癌极为难治，但是国内、外在肝癌治疗研究中陆续取得了不少进步，包括抗血管生成药物在内的靶向治疗，含奥沙利铂的系统化疗，囊括PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗在内的新型免疫治疗，以及中医中药治疗等，正在极大地改善中晚期肝癌患者的生存状况，特别是以免疫治疗为主导的联合治疗备受推崇，业已成为中晚期肝癌一、二线治疗中的重要方案。

唯一获批免疫单药一线适应症，替雷利珠单抗为肝癌联合治疗提供了优选

秦叔逵教授：RATIONALE-301研究是由中国专家主导的一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签、全球多中心的注册性Ⅲ期研究，旨在评估与晚期肝细胞癌标准一线治疗药物索拉非尼相比，国产PD-1抑制剂一替雷利珠单抗的有效性和安全性。该研究在设计和执行上，颇具特点：

第一，RATIONALE-301研究充分结合了临床实践经验，并且兼顾了东西方肝癌的高度异质性，精心设计并优化了研究方案，充分体现了中国专家的深刻洞察与集体智慧。开展该研究时，晚期肝癌系统治疗的选择极为有限，索拉非尼是唯一的一线标准治疗药物。在研究设计之初，我们便根据国家药监局的要求，并且参考国际惯例，采用索拉非尼作为阳性对照药，比较替雷利珠单抗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的疗效和安全性。研究执行过程中，正逢新冠肺炎疫情，全人类的生活与工作均受到了巨大影响，临床研究也不例外。但是RATIONALE-301研究执行过程严格，在此情景下仍能取得成功，是多方面因素共同作用的结果。比如，在研究期间，我们得到了国家药监局药审中心及多个国家药政部门的指导帮助，临床研究团队与申办方研发团队精诚团结，更是排除万难，积极实施，及时收集患者的资料。同时，该研究也得到了国际同行的大力支持和参与，群策群力。因此，该项研究入组速度较快，质量控制严格，数据翔实可靠，获得了预期的结果，这也是能够国家药监局批准替雷利珠单抗单药一线治疗肝细胞癌适应证的重要基础。第二，替雷利珠单抗单药成功地获批肝癌一线适应证，为全球晚期肝癌患者提供了新的“中国方案”。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗组的生存获益优于索拉非尼组：两组中位总生存时间（OS）分别为15.9个月与14.1个月，相差了1.8个月。虽然受到后线治疗的明显影响，风险比（HR）为0.85且未能达到统计学上显著差异，但是从研究的生存曲线图可以看出，随着治疗时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线逐渐分离，并且越来越显著，即替雷利珠单抗具有生存获益的趋势。这也符合免疫治疗的特征，即拖尾效应，一旦起效就能维持较长时间。另一方面，替雷利珠单抗组的客观有效率（ORR）达到14.3%，其中有将近3%的患者获得了肿瘤完全缓解（CR），而索拉非尼组的ORR仅为5.4%。而在肿瘤持续缓解时间（DOR）方面，替雷利珠单抗也显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究的中位DOR数据（多为10-24个月）。换而言之，晚期HCC患者采用替雷利珠单抗单药一线治疗，一旦获得肿瘤缓解，可能获得持久的缓解。第三，评价一个药物的临床价值，除了临床疗效之外，同时还要考虑药物的安全性、患者的耐受性以及生活质量，只有彼此之间取得良好的平衡，才能更为全面地体现药物的临床价值。从安全性角度来看，在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗展现出了更为优越的安全性特征。与索拉非尼组相比，替雷利珠单抗组≥3级的治疗相关不良事件（TRAE)发生率更低（22.2% vs. 53.4%），这打破了靶向药物可能比免疫治疗药物的不良反应更低的惯常思维。而从生活质量角度看，替雷利珠单抗组患者在第4和第6周期的健康相关生活质量（HRQoL），也明显地优于索拉非尼组患者，且在疾病和治疗相关症状控制方面表现更为优秀[3]。第四，替雷利珠单抗单药一线治疗肝癌的研究展现了较为出色的疗效、安全性与生活质量，也必将成为优选治疗药物。替雷利珠单抗单药一线治疗肝癌适应证的获批，并不意味着替雷利珠单抗未来只能够单药应用，实际上联合治疗一直是肝癌治疗重要主题。为了进一步提高疗效、分散毒性、延缓耐药，目前已经有多项临床研究和临床实践中正在积极探索替雷利珠单抗联合治疗方案，包括替雷利珠单抗与分子靶向药物、化疗药物和其他免疫药物，乃至与中药、手术、局部治疗以及放疗等手段联合。替雷利珠单抗单药一线治疗适应证的获批，将进一步推动替雷利珠单抗联合治疗的探索。我们期待未来替雷利珠单抗联合治疗方案，能够进一步丰富肝癌一线治疗选择。回顾替雷利珠单抗在肝癌领域的探索历程，基于RATIONALE-208研究，替雷利珠单抗已经获批用于治疗至少经过一种全身治疗的不可切除HCC患者，并于2022年被纳入医保，成为目前唯一不限定经治方案均可医保报销的PD-1单抗。而本次基于RATIONALE-301研究，成功获批用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，成为目前全球唯一单药获批肝癌一线适应症的PD-1单抗，为更多中国乃至全球肝癌患者带来了新的希望。在此，感谢国内外研究者们所做出的贡献与努力，感谢申办方和相关单位的合作和努力；更要特别感谢国家药监局及药审中心给予的指导与支持，能够充分考虑免疫单药在临床上的应用场景及其重要价值，真正地“急患者所急，想患者所想”，落实“健康中国”的宏伟战略。

替雷利珠单抗领航出海展现中国智造，中国原研创新药唱响国际舞台

秦叔逵教授：党和国家高度重视人民健康，重视肿瘤防治工作。在《“健康中国2030”规划纲要》中，特别提出，到2030年要使我国肿瘤患者的长期生存率在现有基础上明显提高15%，充分体现了对人民健康的关心与爱护。我国自主研发的一系列创新药物正是凭借这一东风，如雨后春笋般涌现，替雷利珠单抗也应运而生。

作为我国自主研发的创新型药物，替雷利珠单抗是首个成功地经Fc段结构改造的创新型PD-1抑制剂，其在国内已有12项适应证获批，其中11项纳入国家医保药品目录，已是纳入国家医保药品目录中适应证数量最多的PD-1/PD-L1抑制剂。在造福国内患者的同时，作为中国原研PD-1抑制剂的优秀代表，替雷利珠单抗也成功地出海了。欧洲药品管理局（EMA）已经批准其食管癌经治适应症，且于欧洲上市；另外，美国食品药品监督管理局（FDA）也受理了其一线晚期食管鳞癌的上市申请。由此可见，替雷利珠单抗不仅为中国癌症患者提供了临床新选择，而且在国际舞台上也展现了我国的原研实力，鼓舞了更多的国内原研药品迈向国际化征程，为全世界人民健康做出贡献。经过多年的发展，我国抗肿瘤药物的临床研究水平已经有了显著提高，国内创新药产业也随之蓬勃发展。根据国家药监局药审中心的发布信息，近年来我国创新药的申请数量成倍增长，形势喜人。当然，我国新药临床试验水平与国外相比仍是存在一定的差距，特别是在基础研究与转化研究方面，需要我们进一步努力。尽管道路是曲折的，但是前途是光明的。近年来，由中国专家学者牵头的国际和国内多中心研究如火如荼地开展，已经获得了一系列成果，频频地在国际重要学术会议上发出了中国声音，彰显中国智造，影响广泛。鉴于东西方人群在肝癌、鼻咽癌、食道癌和胃癌等肿瘤上存在着高度异质性，我们需要在学习欧美先进经验的同时，积极探索适合中国国情和患者的中国药物与中国方案。在既往西方学者主导的临床研究中，主要参与者主要为欧美国家患者，而纳入的亚太地区特别是中国患者比较较少。如今尽管这一现状有所改善，但是还不令人满意，部分国际试验仍然不能充分反映或者代表我国人群的患病特征，其治疗方案及药物可能不符合我国的国情。为此，中国专家学者应该主动肩负起更多的责任和担当，积极争取主导全球多中心研究，注意更大程度上兼顾东西方的差异，坚持科学精神，严格质量控制，为临床试验的实施和管理采取更有力的举措。诚然，这需要我国学者与我们的民族药企、与国际知名药企进一步加强合作，共同努力，不断提升我国的临床研究及转化研究能力，积极研发出更多、更好的创新药物，助力实现“健康中国”，同时也为全球抗肿瘤事业做出重要贡献。