根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的报告显示，结直肠癌（CRC）已经成为全球发病率第三的恶性肿瘤。结直肠癌的发病率有随年龄增长而不断上升的趋势，随着我国人口逐渐进入老龄化，结直肠癌已经成为第二大癌症。在临床实践中，大约20%的结直肠癌患者在初诊时就已经出现了转移，手术较为困难。尽管转移性结直肠癌的一线、二线治疗方案可以在一定程度上改善患者的预后，但仍有相当数量的患者会因肿瘤进展进入三线治疗。

于2023年11月9日，呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗经治转移性结直肠癌。呋喹替尼的此次获批意义非凡，既为我国原研药成功扬帆出海写下了浓墨重彩的一笔，也为国产药品相关产业研发积累了宝贵的财富。对此，特邀国际著名肿瘤专家、南京天印山医院秦叔逵教授进行访谈，回顾呋喹替尼的既往开发历程，并对本次呋喹替尼的海外获批进行点评。

秦叔逵 教授

国际著名肿瘤专家

南京天印山医院院长，主任医师

南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师

《临床肿瘤学杂志》主编

国际肿瘤免疫治疗协会（SITC）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长

国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

三线治疗策略选择，疗效与安全性是关键

问：转移性结直肠癌异质性很强，三线治疗策略的选择十分关键。请您为我们讲解一下，目前转移性结直肠癌三线治疗的策略选择有哪些原则？

秦叔逵教授：近几年来，随着相关研究的不断开展，新的mCRC的三线治疗药物正在不断涌现。在目前的临床实践中，对于MSI-H型的mCRC患者，可以考虑使用PD-1单抗进行免疫治疗；而对于MSS型患者，则可以尝试使用抗血管生成靶向药物进行治疗。在过去，转移性结直肠癌的三线治疗所使用的小分子抗血管靶向药只能依赖进口，而这些药物更多是基于国外患者的临床数据进行研发的。凭借FRESCO系列研究的成功，国产原研药呋喹替尼的成功上市填补了这项空白。同时，由于其在研究中整体表现良好，呋喹替尼也越来越频繁地成为多药联合临床研究中的重要一员。

值得注意的是，尽管mCRC的三线治疗已经取得了一定的成功，但受到肿瘤异质性的影响，患者对于治疗的应答能力也存在较大差异。这就意味着临床实践中要进行个体化的治疗策略选择，从而为更多的晚期结直肠癌患者带来生存获益。

问：作为国产原研药，呋喹替尼在多项临床研究中表现不凡。作为相关研究的Leading PI，请您谈谈呋喹替尼在临床研究中的具体表现？

秦叔逵教授：呋喹替尼是由我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。最初，我们开展了基于中国患者的FRESCO研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，其主要目的是评估呋喹替尼治疗mCRC的有效性和安全性。在FRESCO研究中，416名mCRC患者按照2:1的比例随机分入呋喹替尼组（n=278）和安慰剂组（n=138），主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）等。从研究的结果来看，呋喹替尼组患者的中位总生存期（mOS）为9.30个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.71个月，分别较安慰剂组延长了2.73个月（HR=0.65[95% CI，0.51-0.83]；P<0.001）和1.87个月（HR=0.26[95% CI，0.21-0.34]；P<0.001）；并且，呋喹替尼组的ORR和DCR也显著高于安慰剂组。在此基础上，国外研究者还开展了基于全球多中心的FRESCO-2研究，呋喹替尼组的mOS和mPFS分别为7.4个月（HR=0.66；[95% CI：0.55，0.80]；P<0.001）和3.7个月（HR=0.32；[95% CI：0.27，0.39]；P<0.001）。不难看出，尽管两项研究是基于不同的人群开展的，但其在临床获益上保持了良好的一致性，这意味着来自全球不同国家和地区的mCRC患者都有机会能够从呋喹替尼治疗中获益。

药物安全性也是晚期肿瘤患者进行治疗策略选择时的重要考量因素。在FRESCO研究中，呋喹替尼组的患者最常出现的3或4级治疗相关不良反应主要为高血压（59/278，21.2%），手足部皮肤反应（30/278，10.8%）和蛋白尿（9/278，3.2%）。此外，在入组患者超过3000例的基于真实世界的IV期临床研究中，呋喹替尼也展现了与FRESCO系列研究一致的安全性。总体而言，呋喹替尼在治疗期间安全性较好，药物副作用可控可管理，这也意味着它具有与其他药物进行联合治疗的潜在价值。

扬帆出海，呋喹替尼在美获批上市具有重要意义

问：目前，呋喹替尼已经被CSCO指南列为三线治疗的I级推荐用药。本次呋喹替尼在美国成功获批上市，您对此如何看待？

秦叔逵教授：近年来，随着我国制药产业的不断发展，不少国产原研药也在不断进行着走出国门的尝试。然而，由于缺乏国际多中心临床试验数据、临床获益不明确等原因，部分国产原研药的创新出海之路接连遇挫。呋喹替尼的FRESCO系列研究在国内与国际均取得了亮眼的阳性结果，并以此成功走入了国际视野。从这一点来看，呋喹替尼在美国获批上市有着重要的意义，也标志着其已经成为了全球范围内转移性结直肠癌治疗的重要选择之一。

目前，肿瘤治疗已经进入精准治疗的时代，在临床实践中“因地制宜”，针对患者的生物标志物制定个体化的治疗策略已经逐渐成为共识。然而，来自不同地区和国家的患者其分子生物学特征及遗传特征之间也存在差异，并且这种差异可能会直接影响患者对治疗药物的应答能力。这就要求我们应该更多地与全球研究者们开展广泛的交流与合作。从这一点而言，呋喹替尼在美国获批上市无疑能带来许多积极的影响。除此之外，和黄医药向欧洲药品管理局（EMA）提交的呋喹替尼上市许可申请已获受理，随后又向日本厚生劳动省提交了新药上市申请。可以预见的是，随着呋喹替尼走向国际，它将更多地走进全球临床研究者的视野之中，为肿瘤领域带来更多的交流和探索，也会有越来越多与之相关的临床研究涌现出来。

问：呋喹替尼能够在美获批上市令人十分振奋，这也标志着国产药物研发产业取得了新的突破。请问您对呋喹替尼的未来应用有怎样的期待？

秦叔逵教授：由于mCRC具有较强的异质性，患者对于治疗策略的应答能力也存在着明显的个体差异。以免疫治疗为例，MSI-H型的mCRC患者仅占总数的5%，而大多数的MSS型mCRC患者是无法单独从免疫治疗中获益的。对于这一部分患者，多药联合是一个值得探索的方向。然而，多药联合往往会带来更多的药物副反应，因此需要选择安全可靠的药物组成联合方案。呋喹替尼在FRESCO、FRESCO-2到基于真实世界的IV期临床研究，都展现了较好的抗肿瘤活性，和可靠的安全性。这一特点意味着呋喹替尼具有和其他治疗手段、药物联合使用的潜在价值。目前，呋喹替尼与PD-1的联合方案也已经在不少实体瘤如子宫内膜癌、肝细胞癌等的临床研究中展现了值得期待的效果。相信随着呋喹替尼在世界范围内的广泛应用，会积累越来越多的重要临床实践数据。而全球研究者们也会不断探索新的治疗方案，使更多的患者从中获益。