随着诸多临床试验的开展，晚期肝细胞癌（HCC）的治疗选择逐渐不再局限于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药。2023年10月5日，JAMA Oncology全文刊登了RATIONALE-301研究最终分析结果1，证实替雷利珠单抗单药治疗晚期HCC在总生存（OS）率方面非劣效于索拉非尼单药治疗；客观缓解率、缓解持续时间在数值上较索拉非尼更高。

该研究的通讯作者、第一作者均为中国南京天印山医院秦叔逵教授。

专家简历

秦叔逵院长 特聘教授 主任医师 博士生导师

南京天印山医院院长、主任医师

南京中医药大学和南京医科大学特聘教授、博士生导师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家

亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事

国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员

晚期HCC一线治疗进入免疫靶向时代

肝细胞癌（HCC）是最为常见的肝癌类型，同时也是全球癌症相关主要死亡原因之一。大多数HCC患者确诊时即为晚期或不可切除，预后较差。接受全身治疗的晚期HCC患者中位总生存期（OS）约为1.0-1.5年。目前，晚期HCC一线全身治疗选择主要为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗，如索拉非尼、仑伐替尼等。再者，基于IMbrave150，程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）抗体联合抗血管生成药物（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）已进入晚期HCC的一线标准治疗。

除此之外，许多其他的免疫检查点抑制剂（ICIs）亦在晚期HCC一线治疗格局中显示出应用前景。CheckMate-459试验表明，接受纳武利尤单抗的患者较索拉非尼的患者中位OS有所延长。基于ORIENT-32试验，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药（IB305）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期HCC患者一线治疗。HIMALAYA试验证实，度伐利尤单抗单药治疗非劣效于索拉非尼单药，度伐利尤单抗联合tremelimumab疗效优于索拉非尼单药治疗。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准后者作为晚期HCC的一线标准治疗。

由于PD-L1单抗联合抗血管生成药物在合并门静脉高压的患者中出血风险较大，且治疗过程中产生的低级别不良事件可能会影响患者的生活质量进而导致停药。晚期HCC接受免疫或靶向治疗时安全性、耐受性问题不可忽视。

为进一步探究新的一线治疗方案以改善不可切除HCC患者的预后及耐受性，研究者开展了Ⅱ期RATIONALE-208试验，研究显示替雷利珠单抗在既往接受过治疗的晚期HCC患者表现出持久的临床活性。基于此，研究者进行了Ⅲ期RATIONALE-301试验，旨在评估替雷利珠单抗vs.索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的疗效及安全性。

RATIONALE-301 Ⅲ期试验：PD-1单抗单药vs.索拉非尼单药

RATIONALE-301研究设计

RATIONALE-301是一项开放标签、多中心Ⅲ期随机临床试验，自2017年12月27日至2019年10月2日入组了来自包括中、日、法、美在内的全球多个国家和地区的既往未接受过全身治疗的不可切除或晚期HCC患者。这些患者按照1:1随机分配至接受替雷利珠单抗（200mg,IV,Q3W）或索拉非尼（400mg,op,bid）直至出现疾病进展、不可接受的毒性作用或患者退出试验。本试验的主要终点为OS，次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和临床获益率。

患者基线特征

最终，共有674例患者接受随机化并纳入意向治疗分析（ITT），其中，替雷利珠单抗组为342例，索拉非尼为332例。ITT人群中，男性为570例（84.6%），女性为104例（15.4%）。中位年龄为61岁。两个治疗组之间的人口统计学数据较为平衡，基线疾病特征略有差异：替雷利珠单抗组中巴塞罗那分期（BCLC）C期患者比例更好，且HCC相关高危风险因素更多。替雷利珠单抗组和索拉非尼组均至少随访33个月，中位治疗持续时间分别为4.1个月和2.7个月。

疗效分析

替雷利组单抗组和索拉非尼组的死亡人数各为242例（70.8%）和255例（76.8%）。在ITT分析达到本试验的OS非劣效性终点（HR=0.85,上限为HR＜1.08）。替雷利珠单抗组和索拉非尼组的中位OS分别为15.9个月和14.1个月，未达到OS优效性终点（单侧P=0.04）。

替雷利珠单抗组和索拉非尼组的12个月OS率相似，替雷利珠单抗组24个月OS率（39.0%vs.31.8%）、36个月OS率（29.2%vs.20.3%）在数值上高于索拉非尼组。基于HR评估，总人群分析的OS结果与各亚组分析一致。

替雷利珠单抗组的ORR在数值上高于索拉非尼组，分别为49例（14.3%）vs.18例（5.4%）。相较于索拉非尼，替雷利珠单抗治疗缓解时间更持久，中位DOR分别为36.1个月vs.11.0个月；替雷利珠单抗组的中位至缓解时间约为索拉非尼组的一半，分别为2.2个月vs.4.0个月。

替雷利珠单抗组的DCR在数值上高于索拉非尼组，分别为167例（50.3%）vs.151例（44.2%）。两个治疗组的临床获益率相似，分别为81例（24.4%）vs.87例（25.4%）。替雷利珠单抗组和索拉非尼组的中位PFS分别为2.1个月和3.4个月（HR=1.11）。

尽管索拉非尼组较替雷利珠单抗组具有更长的中位PFS、更高的6个月PFS率（35.8%vs.28.8%），但12个月PFS率方面，两组类似；18个月PFS率（16.1%vs.9.5%）、24个月PFS率（13.9%vs.6.1%）方面，替雷利珠单抗组高于索拉非尼组。

安全性及耐受性分析

安全性分析队列中共有662例，其中，338例接受替雷利珠单抗治疗，324例接受索拉非尼治疗。两个治疗组之间的治疗后出现的不良事件（TEAE）发生率相似。替雷利珠单抗组观察到163例（48.2%）3级以上TEAE，而索拉非尼组观察到212例（65.4%）。替雷利珠单抗组中3级及以上治疗相关AE（TRAE）发生率为259例（76.6%），索拉非尼组则为311例（96.0%）。

替雷利珠单抗组最常见的TRAE为天冬氨酸转氨酶（78例，23.1%）、丙氨酸转氨酶（56例，16.6%）和血胆红素（42例，12.4%）水平升高；索拉非尼组最常见的TRAE为掌趾红肿感觉综合征（203例，62.7%）、腹泻（127例，39.2%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（93例，28.7%）。

研究者得出结论，在RATIONALE-301试验中，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗组的OS有所增加，客观缓解增加且更持久，而DCR和中位PFS有利于索拉非尼。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗具有良好的安全性，且没有新的安全信号。这些发现表明，替雷利珠单抗可作为不可切除HCC患者的潜在一线治疗选择。