支持与姑息治疗已经成为肿瘤规范治疗中不可或缺的重要组成部分，为了交流国内外临床肿瘤支持与姑息治疗领域的实践经验和科研成果，积极推动我国支持与姑息治疗学科的健康迅速发展，第六届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十九届全国癌症康复与姑息医学大会于2023年6月15~17日在合肥市召开。值此会议之际，南京天印山医院秦叔逵教授为我们分享胆道恶性肿瘤的诊疗进展以及支持治疗的发展前景。

- 秦叔逵教授 -

南京天印山医院院长

南京中医药大学和南京医科大学特聘教授 博士生导师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

国际肿瘤免疫学会（SITC）、亚洲临床肿瘤学会（ACOS）和亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

北京CSCO基金会监事长

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主委

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会专家

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会主任委员

江苏省抗癌协会候任理事长

在过去的数十年中，胆道系统恶性肿瘤的发病率和病死率在全球范围内均呈上升趋势，严重地威胁人类健康和生命。想请您介绍一下胆道肿瘤的诊疗现状以及其治疗难点有哪些？

秦叔逵教授：

胆道肿瘤（BTC）是来源于胆管及胆囊上皮的一组高度异质性的恶性肿瘤，主要包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，以及壶腹部癌等。目前，BTC的发病率和病死亡率的确呈现不断上升的趋势。胰腺癌因其难治性被称为“癌中之王”，而BTC紧随其后。BTC起病隐匿，进展迅速，恶性程度高，在确诊时约70%的患者已经达到中晚期，失去了手术切除的时机。过去，晚期BTC的治疗只有含吉西他滨和顺铂的联合化疗，有效率仅5 % －15%，中位生存期不超过12个月，5年生存率只有5%-8%，因而BTC成为严重的社会和经济负担，在临床上存在着巨大未被满足的需求。中国人群由于慢性胆囊炎、胆石症（胆囊结石和胆管结石）和胆道寄生虫病，以及乙型肝炎病毒感染多发等原因，BTC的发病率在全球相对较高，已经位居前列，业已引起医学界的高度重视。可喜的是，近年来BTC的诊断治疗取得了较大的进步，分子靶向治疗和免疫治疗进展显著，开辟了BTC治疗的新时代。

随着对胆道肿瘤发病机制研究的逐渐深入，以及基因测序技术的不断完善，胆道肿瘤相关基因突变和信号通路已逐渐为学者熟悉。请问哪些靶点和相关药物治疗胆道肿瘤具有临床应用前景？

秦叔逵教授：

不同解剖部位的BTC的分子生物学特征并不一致，具有高度异质性。其中，肝内胆管癌具有特殊性，约一半的患者会发生基因特异性改变，比如FGFR2融合/重排的基因改变几乎仅发生在肝内胆管癌中，而其他基因变异包括IDH-1、HER2及NTRK等；而胆囊癌和肝外胆管癌主要是p53和KRAS基因突变。随着对BTC分子发病机制研究的逐渐深入，针对相关基因突变和信号通路已经研发上市了一系列药物。比如，FGFR1/ 2/3抑制剂佩米替尼已获批用于治疗存在FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的BTC患者，IDH-1抑制剂艾伏尼布用于不可切除和转移的IDH1突变BTC的适应证也已获批，而针对HER2及BRAF V600E突变等相关药物的研发正在紧锣密鼓地进行之中。总体来看，分子靶向治疗在BTC尤其是肝内胆管癌中将发挥越来越重要的作用。

有人说KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究的成功标志着晚期胆道恶性肿瘤免疫治疗时代的到来。您如何看待免疫治疗在胆道肿瘤中的应用价值，免疫治疗将为胆道肿瘤的临床诊疗带来哪些改变？

秦叔逵教授：

KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究是两项划时代的临床试验。TOPAZ-1研究旨在评估度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性。KEYNOTE-966研究则评估了帕博利珠单抗联合化疗对比单独化疗一线治疗晚期或不可切除BTC患者的疗效和安全性。这两项研究的样本量都比较大，其中TOPAZ-1研究的样本量达到685例，而KEYNOTE- 966研究更是达到了1069例。这两项研究的共同特点就是在已有的标准化疗G P方案基础上，加用PD-1/PD-L1单抗，使得总生存（OS）明显获益。当然，TOPAZ-1研究更胜一筹，不仅中位OS明显提高，同时客观有效率（ORR）和无进展生存期（PFS）也达到了预期的阳性结果，即“三阳”开泰。相比而言，KEYNOTE-966研究虽然达到了OS获益，但是ORR和PFS没有达到预期的阳性结果。总而言之，这两项研究结果的问世，彻底改变了BTC的治疗策略和治疗格局。

目前BTC的治疗可从两方面着手：对于具有特异性分子靶标改变的BTC患者，应以靶向治疗为主，而无特异性分子靶标改变的患者，则可以选择免疫联合化疗。未来，我们将进一步探索BTC的个体化治疗策略，深入研究以发现更多的治疗靶点，同时，评估免疫联合抗血管生成药物的可行性；另外，抗体药物偶联物（ADC）对于具有HER2基因扩增或过表达的BTC患者已初表现出治疗潜力，相关研究正在积极开展。

您对我国肿瘤支持与康复治疗未来的发展有哪些期待？

秦叔逵教授：

过去，我们习惯性把支持与康复治疗称之为姑息治疗，而在我国台湾和香港地区称为舒缓治疗，而现在更常称为支持治疗（Supportive Care）。支持与康复治疗应该贯穿肿瘤治疗的全程，不仅仅是中晚期癌症患者需要支持治疗，改善疼痛、恶心呕吐以及营养不良等等症状，即使早期癌症患者也需要营养等支持治疗，促进康复，防止术后复发转移。其次，支持治疗也应是全方位的治疗，包含药物、运动、营养、心理精神和康复等多个层面。再者，涉及不同的专业，强调需要多学科协作。此外，支持治疗也需要与时俱进，患者生活质量的问题愈发引起医患双方的重视，生活质量与支持治疗更是息息相关。在抗肿瘤治疗的同时往往伴有某些不良反应，我们应该设法把疗效发挥到极致，同时把毒性降到最低，这是支持治疗努力的方向。希望广大临床医生高度重视，不仅仅关注直接的抗肿瘤治疗方案，同时需要加强对支持治疗在抗肿瘤过程中的认识和实践，从而切实提高患者生活质量，延长患者生存时间乃至治愈。