众所周知，胆道癌（BTC）是一组高度侵袭性和高度异质性的恶性肿瘤。在过去的许多年间，BTC 药物治疗进展比较缓慢，迄今仍然主要依赖于以吉西他滨为主的细胞毒药物进行化疗，而患者生存获益十分有限。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗多种恶性肿瘤研究获得了一系列突破性进展，尝试用于晚期 BTC 治疗也取得了成功。

新近，KEYNOTE- 966 研究首次在国际多中心 Ⅲ 期临床研究中证实了采用 PD-1 单抗联合化疗一线治疗晚期 BTC 患者具有显著的总生存期（OS）获益。2024 年 2 月 4 日，正是基于 KEYNOTE-966 研究结果，帕博利珠单抗联合 GP 方案化疗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于局部晚期或转移性 BTC 患者的一线治疗。因此，丁香园肿瘤时间特别对KEYNOTE- 966 研究的中国主要研究者（Leading PI）、中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授进行了专访，简要评述该研究及上述获批对于我国 BTC 治疗以及患者长生存获益的重要影响和科学意义。

秦叔逵教授：BTC 包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌以及壶腹部癌，约占所有消化道肿瘤的 3%^[1]。BTC 的危险因素，包括胆总管囊肿、胆结石、胆囊炎、胆道炎、肝硬化、病毒性肝炎、寄生虫感染以及长期接触石棉、二噁英等有毒物质等。在这些因素的作用下，胆道上皮细胞发生炎症，逐渐由量变到质变，最终导致肿瘤发生。近年来，全球 BTC 的发病率和死亡率都在呈上升的趋势；同时，由于工业化进程的加快、人口老龄化的加剧以及诊断水平的提高，我国的 BTC 发病率也逐渐升高，如今发病率和病死率均居于全世界的前列，严重威胁人民生命健康。

鉴于 BTC 的侵袭性极强，同时具有高度的异质性，大多数患者发病隐匿，早期症状不典型，进展迅速，确诊时已达中晚期，往往失去手术机会，治疗困难，预后恶劣，其中位生存期（mOS）通常不到 1 年时间，而 5 年生存率极低^[1,2]，因此人们谈之色变，俗称为「小癌王」，整体疾病负担、经济负担和社会负担都很沉重。近年来，医学界开始注重 BTC 的诊断、治疗和研究，也有了一些的进步，但是与肺癌、乳腺癌及胃肠癌等相比，治疗效果仍然非常有限，其预后甚至比肝细胞癌更差。以吉西他滨、顺铂和氟尿嘧啶类为主的系统化疗依然是晚期 BTC 的主要治疗方案，但是无论采取一线或二线化疗，疗效都很差，5 年 OS 率很低，还不到 5% ^[3]。

已知 BTC 常存在不同类型的基因突变，其发生、发展过程中有多种信号传导通路的异常，这一特征为进一步探索其发病机制和治疗策略提供了较好的分子生物学基础。因此，这 3 年来对于 BTC 的分子靶向治疗研究取得了一些进展，药物主要靶点包括 FGFR2、HER-2、IDH 以及 NTRK 等，但是目前仅限于应用在二线及以上治疗，适应人群少且疗效有限。因此，BTC 存在着巨大的未满足治疗需求，亟需寻求新的方法和药物以显著改善患者的预后。

秦叔逵教授：近年来，以 ICIs 为代表的新型免疫治疗多个瘤肿取得了良好的疗效，鼓励医药学界积极探索 PD-1/PD-L1 单抗等用于 BTC 的研究，可谓方兴未艾、如火如荼，其中免疫联合化疗一线治疗晚期 BTC 已有一项 TOPAE-1 研究获得了成功，使人们思考这有可能会改变 BTC 的治疗策略。

KEYNOTE-966 研究则是另一项重磅的研究，即探索帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期 BTC 的有效性和安全性的前瞻性、随机、阳性药平行对照、全球多中心的 III 期注册研究。在 2023 年 4 月美国癌症研究协会（AACR）年会上，我们课题组公布了 KEYNOTE-966 研究的结果数据，中位随访时间为 25.6 个月，帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组显著地改善了患者的 mOS，两组的 mOS 分别为 12.7 个月 vs. 10.9 个月（HR=0.83；95%CI 0.72-0.95；P=0.0034），即达到了统计学上明显差异且具有重要的临床意义；同时，12 个月 OS 率分别为 52% vs. 44%，而 24 个月 OS 率分别为 25% vs.18%；进一步分析，各亚组的 OS 优效趋势基本一致（图1），而且安全性良好^[4]。在 2023 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，课题组又披露了 KEYNOTE-966 研究的更新数据，显示帕博利珠单抗联合化疗组具有长久的生存获益，符合典型的「拖尾效应」^[5]。KEYNOTE-966 研究结果数据投稿，陆续获得了多个重要的国际会议录用和得以口头报告，充分表明了国际学术界的一致认可。

图1 KEYNOTE-966 研究的 OS

我们经常讲临床研究要充分体现「以患者为中心，以临床价值为导向」，KEYNOTE-966 研究正是遵循这一指导原则而开展的。在此之前，曾经有 PD-1 单抗单药用于 BTC 一、二线及以上治疗的初步研究，并且观察到一定的疗效，但是样本量小，单药的整体获益仍然有限，仅是在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）患者中观察到比较好的效果。在这种情况下，课题组采用了免疫联合化疗的联合方案，以当时的标准治疗（单纯 GP 方案化疗）作为阳性对照。在 KEYNOTE-966 研究入组的患者中，80% 以上具有转移性病灶，包括近 20% 存在肝外转移，病期较晚，病情复杂且严重，但是通过帕博利珠单抗联合 GP 化疗一线治疗达到了预期的效果，这是非常难能可贵的。基于 KEYNOTE-966 研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已于 2023 年 11 月批准了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期 BTC 新适应证。

KEYNOTE-966 研究中，中国研究者团队做出了重大贡献，比如共入组了 158 例中国患者，其中 75 例随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组，另 83 例随机分配至安慰剂联合化疗组。在中国患者群中，帕博利珠单抗联合化疗组的 mOS 绝对值优于全球人群，达到 14.1 个月，而安慰剂联合化疗组仅为 9.9 个月；两组的 ORR 分别为 36.0% 和 28.9%（图2）^[6,7]。同时，没有出现新的安全性信号。正是基于 KEYNOTE-966 研究的全球和其中的中国患者群的优良数据，NMPA 正式批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性 BTC 患者的一线治疗。这一获批必将给中国 BTC 的治疗格局和患者长生存获益带来重大而深远的影响。

图2 KEYNOTE-966 研究全球人群与中国人群数据对比

如前所述，作为一组特别难治的恶性肿瘤，过去 BTC 只能依赖于吉西他滨、氟尿嘧啶类以及铂类药物等为基础的有限的化疗，最常用 GP 方案，有时也可采用 FOLFOX 三联或四联方案，但是疗效受限，安全性较差；而分子靶向治疗，通常只对存在着敏感突变且突变丰度较高的患者疗效较好，目前主要应用于二线及以上的治疗。在免疫联合治疗上，新近的 TOPAZ-1 研究和 KEYNOTE-966 研究两项大型国际试验相继获得成功，取得了突破，而且主要结果一致，互相印证，所以获得了美中等国药监部门批准新适应证，这样真的改变了 BTC 治疗的治疗策略、方法和结局，给肿瘤学界以极大的鼓舞，给患者带来了新的生命希望。

精准和联合是 BTC 免疫治疗未来探索的主要方向

总而言之，在精准医学时代，分子靶向治疗和免疫治疗研究的成功正在极大地丰富 BTC 的临床治疗及其选择。可以相信，随着医学科学的进步，特别是规范化、精准化（个体化）诊疗及相关研究的发展，BTC 摘掉「小癌王」帽子指日可待，有道是「路虽远行则将至，事虽难做则必成」，当然这一天的到来需要医药学界不懈的共同努力。

来源：丁香园肿瘤时间