2024年9月13日至17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重举行。中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授主导的PD-1/CTLA-4组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ/Ⅲ期研究，入选大会的最新突破摘要（LBA），并于当地时间13日以优选口头报告（Proffered Paper Session）。该项研究为晚期HCC一线治疗提供了一种潜在新疗法，引起了业界广泛关注。
近年来，IMbrave150、CheckMate 9DW等III期临床研究在晚期肝癌治疗中取得了积极成果，靶免联合方案将患者的总生存期（OS）延长至2年。突破肝癌研究瓶颈，进一步提高晚期肝癌患者的生存期，仍然是目前的研发热点。艾托组合抗体。即艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706），是齐鲁制药利用MabPairTM生物技术平台开发的抗PD-1和抗CTLA-4双功能组合抗体。该组合抗体通过精准的基因工程改造和细胞系筛选，实现了抗体的均一性和稳定性，并通过对抗CTLA-4抗体的改构，降低毒性、提升安全性。同时，艾托组合抗体在改善肿瘤微环境、增强T细胞活性和抑制Treg细胞方面展现了优异的效果，具备更高的疗效和更低的不良反应风险。
图1. 艾帕洛利托沃瑞利单抗
在既往DUBHE-H-106 Ib/II期研究中，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗作为晚期HCC一线治疗方案已经展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。秦叔逵教授在此研究基础上，考虑多重机制的协同作用，提出艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和/或化疗的三药四联方案作为一线治疗肝癌的选择：奥沙利铂系统化疗可快速抑制肿瘤，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，增强免疫治疗效果，同时通过免疫调节重塑肿瘤微环境；贝伐珠单抗抑制血管生成，进一步改善微环境，与化疗和免疫治疗产生协同效应，整体提升抗肿瘤效果，为肝癌患者提供更优的治疗选择和预期生存获益。基于此，研究者开展了DUBHE-H-308研究，旨在探索该三药四联方案一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。
图2. 艾托组合抗体治疗晚期HCC（DUBHE-H-106）疗效与安全性结果
本研究（DUBHE-H-308）是艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和/或化疗一线治疗晚期肝细胞癌患者的一项随机、开放标签、Ⅱ/Ⅲ期研究。Leading PI为秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院的樊嘉教授。患者等比随机分配至4个治疗组，分别给予QL1706 (7.5mg/kg, Q3W)+ bev (15mg/kg, Q3W)+化疗（n=31）、QL1706 + bev（n=30）、QL1706 +化疗（n=30）、信迪利单抗+ bev（n=29）。本研究目前已完成Ⅱ期阶段，主要终点包括研究者根据RECIST v1.1评价的客观缓解率(ORR)和安全性。
图3. DUBHE-H-308 研究设计
研究结果显示，截至2024年8月24日，研究共入组120名患者，中位随访时间为7.9个月。四组的基线特征总体平衡，第一、二、三组的客观缓解率（ORR）分别为35.5%、36.7%、36.7%，显著高于对照组的20.7%；疾病控制率（DCR）分别为87.1%、80.0%、86.7%，同样优于对照组的72.4%。艾帕洛利托沃瑞利单抗联合贝伐珠单抗和化疗组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，其余三组的中位PFS分别为8.1个月、7.0个月、5.9个月。上述四组6个月PFS率分别为79.0%、64.3%、57.7%和49.5%。
在治疗暴露方面，第一组患者接受艾帕洛利托沃瑞利单抗和贝伐珠单抗治疗的周期最长，达到了10个周期。此外，第一组和第三组的化疗药物（奥沙利铂和卡培他滨）均满足了试验设计中的4个周期的要求。
在安全性方面，四组中发生的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的比例分别为46.7%、53.3%、56.7%和44.8%。化疗组中常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐和腹泻。此外，还观察到白细胞减少、血小板减少和贫血等骨髓抑制现象。各治疗组间肝功能损害无显著差异。针对3级及以上不良事件的发生率，各组间也无显著差异。前三组均未出现治疗相关的死亡。总体上，安全性方面研究结果符合DUBHE-H-106研究安全性报告。
综上所述，DUBHE-H-308研究通过创新性的「三药四联」治疗方案，成功将免疫治疗、靶向治疗和化疗相结合，为晚期肝癌患者提供了全新的治疗路径。这一研究不仅展示了艾帕洛利托沃瑞利单抗联合贝伐珠单抗和XELOX化疗在提升PFS、ORR和DCR方面的显著优势，同时也证明了这一组合的良好安全性和耐受性。秦叔逵教授、樊嘉院士等多位专家的共同努力，推动了该研究的快速推进和国际认可，为肝癌治疗开辟了新的前景。
展望未来，DUBHE-H-308研究的成功仅是开端。随着III期临床研究的顺利开展，期待这一组合方案能够早日应用于临床，造福更多肝癌患者。同时，研究团队还计划探索该方案在其他治疗场景中的潜力，如转化治疗和新辅助治疗等，为不同阶段的患者提供更为多样化的治疗选择。目前，越来越多的研发单位投入PD1/ CTLA4双抗领域的新药研究，相信随着更多的临床数据积累和疗效验证，这一创新组合治疗模式将为全球肝癌治疗带来新的曙光，推动肝癌治疗水平的全面提升，真正实现“the more，the better”的治疗理念。
图4. PD1/ CTLA4双抗领域新药研究现状
参考文献
[1] Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with bevacizumab and/or chemotherapy in first-line (1L) treatment of advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): A randomized, open-label, phase II/III study (DUBHE-H-308) 2024 ESMO
[2] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
[3] Galle Peter R, et al. 2024 ASCO LBA4008.
[4] An open-label, multicenter, adaptive, phase Ib/II study of QL1706 or QL1604 plus bevacizumab as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma. 2023 ASCO
供稿：临床试验机构办公室 付康
审阅：陈映霞