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秦叔逵教授:实力非凡,EMERALD-1研究开启度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案治疗中晚期肝癌的新策略
信息来源:中国医学论坛报今日肿瘤 发布时间:2024-01-26 浏览:1305 次

近日,在2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤论坛大会(ASCO GI)上,EMERALD-1 研究协作组正式公布了全球多中心Ⅲ期研究的结果数据[1],经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗三联疗法对比单纯TACE治疗不可切除的肝细胞癌(HCC),达到预期的优效结局,可以显著改善中晚期HCC患者的无进展生存期(PFS)。该研究以高级别的循证医学证据,突破临床困局,有望建立新的治疗模式,具有里程碑意义。

值此契机,中国医学论坛报特邀该研究的中国主要研究者(Leading PI) — 中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授结合有关肝癌领域现状,简要解读EMERALD-1研究数据,展望免疫联合局部治疗的发展前景,与广大同道分享新进展。



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秦叔逵 教授

中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师

南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)前任主席和现任常务理事

国际肿瘤免疫学会(SITC)和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长和现任副理事长

北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员

江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务


患之所急,业之所需

——中晚期肝癌是提升长期生存率的重要“战地”




肝癌是目前全球范围内发病率高居第6位、病死率高居第3位的恶性肿瘤,严重地威胁全人类健康和生命[2]。我国是人口大国、基数庞大,肝癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别排名第4和第2 [3],由此导致我国肝癌患者数量占居了全球的“半壁江山”[2],疾病负担尤为沉重。


在我国,多数患者在初诊时已达中晚期,不仅意味着早筛早诊十分重要,也凸显了加强中晚期肝癌治疗的重要性。从分期分布来看,2020年我国新发肝癌约41万例[2],大多数为中晚期患者,占比达2/3以上,反映了不容小觑的体量。从分期预后上看,我国肝癌的总体5年总生存期(OS)率远低于发达国家、仅为12.1%[4];其中,中期肝癌仅为13%,而晚期更差,存在着很大的提升空间和迫切的临床需求。要实现《“健康中国2030”规划纲要》中使得恶性肿瘤5年生存率在现有基础上提高15%的目标,尤其是在肝癌领域任务艰巨,不仅要注重早筛早诊,而提升中晚期肝癌5年生存率也是必须攻坚且非常存有希望的“战地”。


HCC是肝癌的主要类型,占到75%~85%[2]。本次ASCO GI大会上公布的EMERALD-1研究,就是聚焦于中晚期HCC这一重要“战地”,纳入人群包括了近60%的中期HCC患者(BCLC 分期B期)以及15%左右的晚期HCC(C期)患者,希望为延缓HCC患者疾病进程提供坚实可靠的循证依据。


全球循证,广泛获益

——度伐利尤单抗再度革新肝癌领域发展史




如前所述,HCC是原发性肝癌中占比3/4以上的最常见病理类型[3]。70-80%的初诊中晚期HCC患者往往失去了手术根治的机会。根据国内、外现行临床诊疗指南,以TACE为代表的局部治疗是不可切除的中晚期HCC的标准治疗之一。晚期HCC的诸多研究探索为不可切除中期HCC提供了重要参考和启迪,包括TACE与免疫检查点抑制剂(ICIs)之间的协同增效[5-6]以及ICIs与血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体抑制剂之间的强强联合[7]等。可以预见,局部治疗联合系统治疗是不可切除中晚期HCC领域的大势所趋,而ICIs作为一类可与多种抗肿瘤治疗协同增效的“兼容并蓄”的新型手段,必将成为联合治疗的重要模式。在上述背景下,鉴于中晚期HCC治疗临床上存在的巨大的未被满足的需求,EMERALD-1研究应运而生,承载着破局困境的艰巨使命而来,率先探索了TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗三联疗法的价值。


EMERALD-1研究(注册号NCT03778957)共入组了来自全球18个国家和地区的616例适于TACE不可切除的HCC患者,按照1:1:1随机分为三组:A组,治疗方案为TACE+度伐利尤单抗,最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+安慰剂(两联方案组);B组,治疗方案为TACE+度伐利尤单抗,最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+贝伐珠单抗(三联方案组);C组,治疗方案为TACE+安慰剂,最后一次TACE后给予安慰剂+安慰剂(单纯TACE组)(图1),其中的TACE允许为传统的普通TACE或者新兴的载药微球TACE。主要研究终点为盲态独立中心评审(BICR)依据RECIST 1.1标准确认的三联方案对比单纯TACE的PFS,次要终点包括TACE+度伐利尤单抗vs单纯TACE的PFS、OS、客观缓解率(ORR)、至疾病进展时间(TTP)、安全性以及健康相关生活质量(HRQoL)等(图1)。


可以看出,广泛、大样本的全球范围内多中心入组有力地奠定了该研究证据的代表性及其价值,可以充分验证度伐利尤单抗三联疗法能否使广泛人群获益。令人欣慰的是,中国作为重要的参与国家之一,贡献了来自全国各地的72例受试者,由此,EMERALD-1研究数据对中国临床诊疗同样具有重要的实用价值和科学意义。


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图1  EMERALD-1研究设计


“三管齐下”,协同增效

——TACE加靶免显著改善生存




从本次ASCO GI大会上公布的研究数据中可以看到,在主要终点方面,与单独使用TACE相比,度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗取得了兼具统计学和临床意义的显著改善( 中位PFS:15.0个月vs 8.2个月),疾病进展或死亡风险降低23%[风险比(HR)=0.77,95%可信区间(CI):0.61~0.98,P=0.032](图2),即三联疗法显著延缓了疾病进展、带来了更长的高质量生存时间。


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图2  EMERALD-1研究PFS结果


ORR也是值得关注的重要疗效指标,尤其是对于外科医师而言,深度缓解常常意味着拥有更大的成功转化手术的机会。EMERALD-1研究中,度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组的ORR高达43.6%,其中完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率分别为3.0%和40.6%,可见,三联方案不仅具有可观的总体肿瘤应答率,且有望成为一种高效的转化治疗策略(图3)。


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图3  EMERALD-1研究ORR结果


TTP数据进一步证实了三联疗法可以长效抑制肿瘤进展的能力,与显著延长的PFS交相辉映。度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组和TACE组的TTP分别为22.0个月和10.0个月(图4),可见三联治疗可以获得更长的TTP,这对于高质量全程管理,以及对于进一步延长OS都有着举足轻重的意义。


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图4  EMERALD-1研究TTP结果


安全耐受,实践保障

——三联治疗不良事件可控可管理




安全性是确保临床治疗可行性、患者耐受性及依从性的首要因素,也是确保生存获益的重要前提。EMERALD -1 研究数据显示,度伐利尤单抗+TACE组、度伐利尤单抗+TACE +贝伐珠单抗组和TACE组3~4级不良事件(AEs)的发生率分别为27.6%、45.5%和23.0%,其中3~4级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率分别为6.5%、26.6%和6.0%。值得关注的是,度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组的治疗方案相关AEs导致的死亡事件发生率为0%,而单纯TACE组为1.5%(图5)。


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图5  EMERALD-1研究安全性结果


EMERALD-1研究中,三组的不良反应均为可预期、可控制和可处理的,并无新的安全信号发生。数据显示,度伐利尤单抗+TACE组和TACE组在AEs和TRAEs的发生率上差异并不大,但与度伐利尤单抗+TACE +贝伐珠单抗组存在一定差异,这提示度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组增加的AEs和TRAEs发生率,可能主要与贝伐珠单抗有关。整体而言,度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案的安全性良好,且与已知的度伐利尤单抗、TACE和贝伐珠单抗在不可切除HCC患者中表现出的安全性一致。

继往开来,宏图可期

——希望度伐利尤单抗创造更多突破!




EMERALD-1研究的成功是度伐利尤单抗用于治疗肝胆肿瘤的又一创举。据悉,2024版国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》已将TACE联合系统治疗作为Ⅲa期肝癌患者的治疗推荐,EMERALD-1研究的优异数据无疑地为在临床治疗中介入治疗联合系统治疗增添了高级别循证医学证据!


回首过往,HIMALAYA研究[8]刚开启了晚期HCC双免药物一线治疗的新时代,TOPAZ-1研究[9]则引领了晚期胆道恶性肿瘤(BTC)一线免疫治疗新格局;展望未来,度伐利尤单抗还有着广阔的全球探索及其布局,包括针对早期HCC的EMERALD-2研究[10]以及针对局部/中期HCC的EMERALD-3研究[11],可以联袂EMERALD-1研究、HIMALAYA研究和TOPAZ-1研究一起,相辅相成,全方位地覆盖了肝胆肿瘤领域的未尽之需,即以度伐利尤单抗为主导的免疫联合治疗有望造福更多的患者。有道是:“当下可喜,未来可期”,可以期待度伐利尤单抗三联疗法早日获得国家药政部门的批准,用于治疗中晚期HCC的临床实践,期待见证度伐利尤单抗研究不断成功,引领新的突破、谱写新的华章!



参考文献

[1] Riccardo L, et al. ASCO-GI 2024, LBA432.

[2] Sung H, et al. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3):209-249.

[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.中国实用外科杂志, 2022, 42(3):241-273.

[4] 赫捷,等.中华肿瘤杂志, 2022, 44(8): 779-814.

[5] Kelley RK, et al. J Clin Oncol, 2017, 35(abstr4073).

[6] Duffy AG, et al. J Hepatol, 2017, 66(3):545-551.

[7] Cheng AL, et al. ESMO Asia 2019, Abstract LBA3.

[8] GK ABOU-ALFA, et al. J Clin Oncol, 2022, 40 (4 suppl): Abstrct 379.

[9] Oh D-Y, et al. J Clin Oncol, 2022, 40(4 suppl): Abstrct 378.

[10] Jia Fan, et al. EMERALD-2 Trial Design, ILCA 2020.

[11]Jia Fan, et al. EMERALD-3 Trial Design, ESMO 2022.


来源:中国医学论坛报今日肿瘤