如前所述，HCC是原发性肝癌中占比3/4以上的最常见病理类型^[3]。70-80%的初诊中晚期HCC患者往往失去了手术根治的机会。根据国内、外现行临床诊疗指南，以TACE为代表的局部治疗是不可切除的中晚期HCC的标准治疗之一。晚期HCC的诸多研究探索为不可切除中期HCC提供了重要参考和启迪，包括TACE与免疫检查点抑制剂（ICIs）之间的协同增效^[5-6]以及ICIs与血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体抑制剂之间的强强联合^[7]等。可以预见，局部治疗联合系统治疗是不可切除中晚期HCC领域的大势所趋，而ICIs作为一类可与多种抗肿瘤治疗协同增效的“兼容并蓄”的新型手段，必将成为联合治疗的重要模式。在上述背景下，鉴于中晚期HCC治疗临床上存在的巨大的未被满足的需求，EMERALD-1研究应运而生，承载着破局困境的艰巨使命而来，率先探索了TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗三联疗法的价值。

EMERALD-1研究（注册号NCT03778957）共入组了来自全球18个国家和地区的616例适于TACE不可切除的HCC患者，按照1:1:1随机分为三组：A组，治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+安慰剂（两联方案组）；B组，治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+贝伐珠单抗（三联方案组）；C组，治疗方案为TACE+安慰剂，最后一次TACE后给予安慰剂+安慰剂（单纯TACE组）（图1），其中的TACE允许为传统的普通TACE或者新兴的载药微球TACE。主要研究终点为盲态独立中心评审（BICR）依据RECIST 1.1标准确认的三联方案对比单纯TACE的PFS，次要终点包括TACE+度伐利尤单抗vs单纯TACE的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）等（图1）。

可以看出，广泛、大样本的全球范围内多中心入组有力地奠定了该研究证据的代表性及其价值，可以充分验证度伐利尤单抗三联疗法能否使广泛人群获益。令人欣慰的是，中国作为重要的参与国家之一，贡献了来自全国各地的72例受试者，由此，EMERALD-1研究数据对中国临床诊疗同样具有重要的实用价值和科学意义。

安全性是确保临床治疗可行性、患者耐受性及依从性的首要因素，也是确保生存获益的重要前提。EMERALD -1 研究数据显示，度伐利尤单抗+TACE组、度伐利尤单抗+TACE +贝伐珠单抗组和TACE组3~4级不良事件（AEs）的发生率分别为27.6%、45.5%和23.0%，其中3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为6.5%、26.6%和6.0%。值得关注的是，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组的治疗方案相关AEs导致的死亡事件发生率为0%，而单纯TACE组为1.5%（图5）。

图5  EMERALD-1研究安全性结果

EMERALD-1研究中，三组的不良反应均为可预期、可控制和可处理的，并无新的安全信号发生。数据显示，度伐利尤单抗+TACE组和TACE组在AEs和TRAEs的发生率上差异并不大，但与度伐利尤单抗+TACE +贝伐珠单抗组存在一定差异，这提示度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组增加的AEs和TRAEs发生率，可能主要与贝伐珠单抗有关。整体而言，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案的安全性良好，且与已知的度伐利尤单抗、TACE和贝伐珠单抗在不可切除HCC患者中表现出的安全性一致。

EMERALD-1研究的成功是度伐利尤单抗用于治疗肝胆肿瘤的又一创举。据悉，2024版国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》已将TACE联合系统治疗作为Ⅲa期肝癌患者的治疗推荐，EMERALD-1研究的优异数据无疑地为在临床治疗中介入治疗联合系统治疗增添了高级别循证医学证据！

回首过往，HIMALAYA研究^[8]刚开启了晚期HCC双免药物一线治疗的新时代，TOPAZ-1研究^[9]则引领了晚期胆道恶性肿瘤（BTC）一线免疫治疗新格局；展望未来，度伐利尤单抗还有着广阔的全球探索及其布局，包括针对早期HCC的EMERALD-2研究^[10]以及针对局部/中期HCC的EMERALD-3研究^[11]，可以联袂EMERALD-1研究、HIMALAYA研究和TOPAZ-1研究一起，相辅相成，全方位地覆盖了肝胆肿瘤领域的未尽之需，即以度伐利尤单抗为主导的免疫联合治疗有望造福更多的患者。有道是：“当下可喜，未来可期”，可以期待度伐利尤单抗三联疗法早日获得国家药政部门的批准，用于治疗中晚期HCC的临床实践，期待见证度伐利尤单抗研究不断成功，引领新的突破、谱写新的华章！